Se dispone de una amplia gama de antibióticos útiles en su tratamiento. La Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado trece de ellos. El uso racional de los mismos debe basarse en la relación riesgo-beneficio-costo. La amoxicilina continúa siendo considerado el antibiótico de primera línea.
Actualmente se dispone de nuevos macrólidos de vida media prolongada, como la azitromicina, que ofrece ventajas desde el punto de vista posológico ya que se administra en una dosis diaria durante tres días, lo que mejora el cumplimiento y acorta la duración del tratamiento, con menores efectos de selección de la flora.
Diversos estudios han demostrado que el tratamiento con azitromicina en dosis única durante 3 ó 5 días (dosis total 30 mg/kg), tiene una eficacia similar al tratamiento con cefuroxime-axetil o amoxicilina-clavulánico.
Diversos autores recomiendan el uso de antibióticos en aquellas otitis congestivas con tímpano opaco, ya que es imposible la diferenciación clínica entre la etiología viral y bacteriana. Apesar de esto, el tratamiento antibiótico lleva a una mejoría clínica más rápida, esteriliza el líquido, disminuye el tiempo de supuración en oído medio, y fundamentalmente previene las complicaciones supurativas tardías como la mastoiditis.