Producen una inhibición del apetito similar a los de acción adrenérgica pero sin ningún efecto sobre el sistema nervioso central y no generan dependencia. Se postula como ventaja adicional de este grupo una mayor reducción de la apetencia por los hidratos de carbono. Los más conocidos son la dexfenfluramina (y su isómero más activo, la fenfluramina). Una revisión de la National Task Force on Obesity, la combinación de esta última con un fármaco adrenérgico, la fentermina, constituía el único ensayo clínico realizado a largo plazo que demostraba la eficacia del tratamiento combinado con dos fármacos. Desde su comercialización se sabía la posibilidad de desarrollo de hipertensión pulmonar (siendo mayor el riesgo a partir de los 3 meses de uso), por lo que se recomendaba restringir su uso a aquellos casos con un IMC > 30 y con falta de respuesta a una dieta hipocalórica. Sin embargo, la constatación en 1997 de que los pacientes tratados con dexfenfluramina y fenfluramina presentaban un riesgo, cercano al 30%, de aparición de una valvulopatía, obligó a su retirada del mercado mundial. Esta elevada frecuencia obliga a descartar el antecedente de su consumo en los adultos con sobrepeso en los que se detecten signos de valvulopatía de reciente instauración.
Pertenecen, también, a este grupo los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina; como la fluoxetina, sertralina y paroxetina, de probado beneficio en el tratamiento de la depresión, y que serían de elección cuando ésta coexiste con la obesidad.